嘉靖二十六年（1547）进士，被选为翰林院庶吉士，得徐阶等器重。二十八年改授编修。同年上《论时政疏》，抨击宗室骄恣、庶政旷废、吏治因循、边备未修和财用大匮等时弊。后因不满严嵩专权而托病家居。在家三年，潜心研究当时的社会与政治问题。三十六年返京，仍供职翰林院，颇不得志。四十一年，严嵩罢，徐阶任首辅，得晋升。隆庆元年（1567）迁礼部右侍郎兼翰林院学士，任吏部左侍郎兼东阁大学士。总裁《世宗实录》，进礼部尚书兼武英殿大学士。次年八月上《陈六事疏》，提出省议论、振纪纲、重诏令、核名实、固邦本、饬武备等六事，力主改革。隆庆二年至五年间，他与高拱、王崇古、谭纶、戚继光等一起整顿北边武备，并在此基础上同以俺答为首汗的蒙古右翼诸部建立封贡互市关系，使北方边塞数十年得无事。累加柱国、吏部尚书、建极殿大学士、太子太师等职。

　　明神宗朱翊钧即位后，居正与太监冯保合谋，逐去高拱，自任首辅，掌握明廷大权，开始进行改革。万历元年（1573）六月，他提出以“考成法”整顿官僚机构；同时注意任用支持改革的才俊之士。尊主权，课吏职，信赏罚，一号令，提高了行政效率。居正又加强内阁职权，抑制宦官势力，整饬学政，禁止讲学，查禁私立书院，因此巩固中央集权。随后，他陆续实施清通欠、省驿递、惩贪墨、汰冗官、省支出等项改革措施。在此基础上，又开始改革赋役制度。支持庞尚鹏和白栋在福建、山东行一条鞭法；又调张学颜任户部尚书，使一条鞭法推行到湖广、河南、北直隶等地区。由于居正的大力推行，一条鞭法得以基本确定。为清查隐漏土地和推行一条鞭法，又在福建开始清丈田亩；并决定丈量南北直隶、山东、陕西各勋戚田庄。八年十一月，命户部拟订清丈条例八则，下令在全国实行。凡公开抗拒的勋戚，均夺爵革禄；凡迟缓怠工或册报多虚的官吏，均予夺俸。至万历十年末，在全国共丈出历年诡寄、隐漏及开垦未报的土地约一百四十七万余顷。与清丈并举的是查革冒免，即清查冒充优免的丁田，不许官僚假冒优免逃避赋役。居正还采取厚商措施，整顿钱法，严禁私铸，同时许银钱兼用，许商税纳钱；批准实施户部“速通关以甦商困”和“减税契，宽铺行，恤商人”之请，并任用潘季驯治理黄河、淮河，减轻了黄、淮下游的水患，漕运畅通。对周边民族，居正“外示羁縻，内修战守”，整饬边防，改善了民族关系。他以戚继光等主持蓟州防务，以李成梁镇守辽东，边防败坏局面得到扭转。七年，他还通过俺答汗同西藏喇嘛教格鲁派首领达赖三世建立了封贡关系。

　　张居正曾镇压农民起义。他在中国封建社会后期矛盾加剧的情况下，为了挽救明王朝的危亡而从事的改革，只是地主阶级内部的改良运动，但改革对扫除积弊，澄清吏治，抑制豪强，减轻农民痛苦，安定人民生活也有一定的好处。由于清丈土地和一条鞭法的实行，使政府收入增加，国家财政状况有很大好转，但改革也受到官僚豪强大地主势力的百般顽强阻挠。万历五年九月，张居正遇父丧而未归里守制，官僚豪强即借“夺情”事劾，企图将其逐去，但未得逞。居正病卒后，除一条鞭法外，其他改革几乎全行废止。他居相位十余年，多有建树，死后赠上柱国，谥文忠。寻以言官诬劾，诏夺上柱国、太师，再夺谥，家被籍没。后因言者复攻不已，诏尽削居正官秩。其言论文章后由子懋编为《张太岳集》。清光绪年间重刊本称《张文忠公全集》，共四十五卷，传世较广。主要著作有《书经直解》、《帝鉴图说》等。